Pharmakologische Interventionen für gesundes Altern

Die Oil-Red-O-Färbung in C. elegans veranschaulicht die Wirkung von Metformin auf den Lipidumsatz. Wir möchten die molekularen Grundlagen dieser Wirkung untersuchen.
Die Oil-Red-O-Färbung in C. elegans veranschaulicht die Wirkung von Metformin auf den Lipidumsatz. Wir möchten die molekularen Grundlagen dieser Wirkung untersuchen.
Grafik: Maria Ermolaeva & Eberechukwu Maryann Okoli

Projektleiterin: Maria Ermolaeva

Das Biguanid Metformin ist ein mitochondrialer Komplex-I-Hemmer, der als Langlebigkeitsmedikament für den Menschen vorgeschlagen wird. Metformin wird seit ca. 60 Jahren zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt, aber seine Wirkungsweise in gesunden Organismen ist nicht vollständig geklärt.

Wir konnten zeigen, dass eine Störung der metabolischen Plastizität und ein Verlust an mitochondrialer Masse die Vorteile von Metformin in älteren C. elegans-Würmern aufhebt und den Metformin-ähnlichen Effekt einer Ernährungsrestriktion (DR) in diesen Tieren verhindert (Espada et al., 2020Externer Link). Unser Ziel ist es, die genaue mechanistische Verbindung zwischen der zellautonomen mitochondrialen Hemmung durch Metformin und der systemischen DR-ähnlichen Lipidumsatzreaktion auf dieses Medikament zu bestimmen. Wir beabsichtigen, unsere Erkenntnisse zu nutzen, um die systemischen, durch Metformin ausgelösten Signalwege zu identifizieren, die durch alternative Substanzen aktiviert werden können, um den altersbedingten Rückgang der zellautonomen metabolischen Plastizität zu umgehen und DR-ähnliche Effekte unabhängig vom Alter zu erzielen. Wir beabsichtigen, mithilfe von Einzelzell-Omics-Analysen in C. elegans herauszufinden, welche Zelltypen von Metformin positiv beeinflusst werden und ob der epigenetische Verjüngungseffekt dieses Medikaments in jedem Zelltyp vorhanden bzw. gleich ist.

Unsere wichtigsten Instrumente in dieser Studie sind (a) der Fadenwurm C. elegans, der die Bewertung konservierter Alterungsmechanismen innerhalb von 25-30 Tagen (der durchschnittlichen Lebensspanne des Modells) ermöglicht und ca. 70 % Homologie mit menschlichen Genen aufweist, und (b) metabolische Stressmodelle in menschlichen Primärzellen, die die Übertragbarkeit unserer Ergebnisse auf den Menschen gewährleisten werden.

Doktorandin: Eberechukwu Maryann Okoli 

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